Évaluation antiplasmodiale in vitro et in vivo du sucre

Jun 23, 2023

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12228 (2023) Citer cet article

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Les infections à Plasmodium falciparum (Pf) résistantes aux médicaments représentent un fardeau majeur pour la population et le système de santé. L’établissement d’une résistance du Pf à la plupart des traitements antipaludiques existants a compliqué le problème, et l’émergence d’une résistance aux dérivés de l’artémisinine est encore plus préoccupante. Il est de plus en plus difficile de guérir les patients atteints de paludisme en raison de la disponibilité limitée de médicaments antipaludiques efficaces, ce qui entraîne un besoin urgent de traitements plus efficaces et plus abordables pour éradiquer cette maladie. Ici, de nouveaux analogues de nucléosides, notamment des hybrides morpholino-nucléosides et des dérivés de nucléosides thio-substitués, ont été préparés et évalués pour leur activité antiparasitaire in vitro et in vivo, ce qui a conduit à quelques résultats, en particulier les conjugués nucléoside-thiopyranoside, qui sont très efficaces contre les souches Pf3D7 et PfRKL-9. en concentration submicromolaire. Un dérivé de l'adénosine et quatre analogues nucléosidiques de la pyrimidine ont réduit de manière significative la charge parasitaire dans les modèles de souris infectés par Plasmodium berghei ANKA. Il est important de noter qu’aucune hémolyse ni cytotoxicité significative envers la lignée cellulaire humaine (RAW) n’a été observée pour les hits, ce qui suggère leur profil d’innocuité. Des recherches préliminaires suggèrent que ces conjugués thiosucre-nucléoside pourraient être utilisés pour accélérer le développement de médicaments antipaludiques et méritent donc des recherches plus approfondies.

Le paludisme reste un problème de santé mondial, avec 247 millions d'infections et 625 000 décès dans le monde en 2021, principalement chez les enfants et les femmes enceintes1. La Région africaine de l’OMS est responsable d’une part disproportionnée du fardeau mondial du paludisme. Le paludisme humain est causé par cinq espèces de protozoaires parasites du genre Plasmodium transmis par les moustiques, dont le plus répandu et le plus mortel est Plasmodium falciparum (Pf), responsable d'environ 90 % des décès liés au paludisme2. Malgré diverses tentatives de contrôle et d’éradication du paludisme, la plupart des pays n’ont pas réussi à éradiquer la maladie3. La résistance aux médicaments, la toxicité, l’absence de vaccination efficace et la faible efficacité des médicaments sont autant de facteurs qui y contribuent4. La lutte en cours contre la résistance du Plasmodium aux médicaments implique l’exploration et le développement d’un large éventail de traitements5. Le vaccin actuellement utilisé pour la prévention du paludisme Pf, RTS, S/AS016, n'offre qu'une protection modérée, même si un pipeline de nouveaux vaccins candidats incite à l'optimisme. En outre, l’utilisation efficace de la chimiothérapie de première ligne, la thérapie combinée à l’artémisinine (ACT), est désormais menacée par l’émergence de résistances7.

En raison de l’absence de vaccin et de la résistance croissante aux médicaments actuels, il est extrêmement important de développer de nouveaux antipaludiques et, en particulier, de concevoir des candidats médicaments dotés d’une structure et d’un mécanisme d’action différents de ceux des thérapies actuelles8. Parce que les protozoaires pathogènes n’ont pas la capacité de synthétiser des purines via la voie de novo, ils dépendent de la récupération et de la réutilisation de purines préformées pour leur développement et leur prolifération. Ils contiennent diverses enzymes introuvables chez les mammifères et peuvent être utilisées comme cibles thérapeutiques9. Les analogues de nucléosides et de nucléotides font partie de la classe la plus prometteuse de médicaments antipaludiques potentiels, car ils peuvent agir comme inhibiteurs à la fois de la voie de novo pour la biosynthèse des nucléotides pyrimidines et de la voie de récupération des nucléotides puriques de Pf10. Les acyclonucléosides11, ainsi que les 5'-thionucléosides12 ont été signalés comme de puissants inhibiteurs de Pf. Les hétérocycles azotés saturés à six chaînons, y compris la morpholine, sont des éléments structurels courants des composés antiplasmodiaux 13,14.

Récemment, nous avons développé des méthodes de synthèse pour la préparation de nouveaux types d’analogues de nucléosides modifiés par des glucides, qui peuvent être divisés en deux grands groupes. Le premier groupe comprend les hybrides morpholino-nucléosides composés d'unités morpholino à l'extrémité 5' et d'un nucléoside ou 2'-désoxyribonucléoside à l'extrémité 3'15. Le deuxième groupe est constitué de dérivés nucléosidiques configurés en l-lyxo, d-xylo ou d-arabino, à configuration modifiée, portant un substituant lié au sulfanylméthyle à différentes positions du cycle furanose, qui peuvent être préparés par addition radicalaire photoinitiée de divers thiols sur C4'. , fragment exométhylène en C3' ou C2' des nucléosides16,17,18,19. Compte tenu du grand potentiel des analogues nucléosidiques11,12 ainsi que des dérivés contenant de la morpholine13,14 dans le traitement antipaludique, nous avons décidé de tester l'activité antiplasmodiale des types d'analogues nucléosidiques nouvellement développés. Les transporteurs nucléosidiques jouent un rôle dans l’absorption de certains composés antipaludiques, dont la chloroquine. Ces transporteurs facilitent le transport des nucléosides et des composés de type nucléoside à travers la membrane plasmique du parasite. Il a été suggéré que la chloroquine pénètre dans les érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum via des transporteurs nucléosidiques, qui agissent comme points d'entrée du composé dans le parasite. Ce mécanisme d'absorption permet à la chloroquine d'atteindre son site cible et d'exercer ses effets antipaludiques20.